68 vizitatori online |
Incretinele- aspecte fiziopatologice şi terapeuticeDiabetul zaharat de tip 2 reprezintă o dereglare a homeostaziei glucozei şi totodată a metabolismului acesteia.
|
 |
 |
 |
 |
 |
Extras din studiul clinic coordonat de prof. univ. dr. Dincă Mihaela, UMF Craiova.
Organismul uman se află în majoritatea timpului în perioada postprandială şi consumă aproximativ 50% din raţia zilnică calorică sub formă de carbohidraţi. Digestia şi absorbţia carbohidraţilor creşte concentraţia serică a glucozei şi necesită insulină pentru metabolism şi stocare. Creşterea concentraţiei sangvine a glucozei determină celulele B pancreatice să secrete insulină, ceea ce restabileşte euglicemia. Pe lângă efectul direct al glucozei asupra celulelor B pancreatice, un rol important îl au şi factorii intestinali.
Administrarea orală de glucoză duce la o creştere superioară a secreţiei de insulină comparativ cu administrarea intravenoasă. Factorii eliberaţi la nivel intestinal, ca răspuns la absorbţia glucozei, precum polipeptidele insulinotrope dependente de glucoză GIP (polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză) şi GLP-1 (peptidul 1 glucagon-like), sensibilizează celulele B pancreatice şi reduc pragul eliberării insulinei.
Secreţia acestora are loc la nivelul tractului gastrointestinal. După secreţie, GIP şi GLP-1 sunt rapid metabolizaţi de către dipeptidil peptidaza 4 (DPP-4), timpul de înjumătăţire al acestora fiind de 5 şi 2 minute pentru GIP, respectiv GLP-1. Dipeptidil peptidază este o enzimă ce se prezintă sub două forme: una de suprafaţă, strâns legată de membrana celulară şi alta cu greutate moleculară mică, prezentă în circulaţie. DPP-4 are drept acţiune scindarea unui număr de chemokine şi hormoni peptidici.
Conceptul de incretine
Efectul de incretină reprezintă diferenţa între secreţia de insulină ca răspuns la administrarea aceleiaşi cantităţi de glucoză per os şi intravenos. Hormonii responsabili de producerea acestui efect poartă denumirea de incretine.
Efectele GIP şi GLP-1
Cea mai importantă acţiune a incretinelor o reprezintă stimularea secreţiei insulinice, precum şi menţinerea homeostaziei glucozei. GLP-1 şi GIP stimulează eliberarea dependentă de glucoză a insulinei de la nivelul celulelor B pancreatice, cu creşterea captării glucozei la nivelul ţesuturilor periferice şi supresia producţiei de glucoză de la nivel hepatic.
Secreţia pancreatică de glucagon nu este influenţată de GIP, în schimb GLP-1 inhibă secreţia pancreatică a glucagonului. Asocierea dintre creşterea secreţiei insulinice şi scăderea celei glucagonice determină scăderea producţiei hepatice de glucoză atunci când glicemia este crescută. Stimularea celulelor D de către GLP-1 a fost notată în unele studii, indicând o legătură complexă între GLP-1 şi celulele endocrine majore implicate în ajustarea fină a homeostaziei glucozei. Studiile in vitro şi in vivo au demonstrat efectul tropic al GLP-1 asupra celulelor B pancreatice, determinând creşterea replicării şi inhibarea morţii programate a celulelor B pancreatice la animalele de laborator. GLP-1 promovează diferenţierea celulară, din celule exocrine ductale sau progenitori insulari imaturi spre fenotipuri B celulare diferenţiate.
Efectele GIP asupra celulelor B pancreatice sunt reprezentate de creşterea replicării şi a supravieţuirii conform studiilor in vitro şi in vivo. Receptori pentru GLP-1 şi GIP au fost descoperiţi şi la nivel gastric, în special la nivelul sfincterului piloric. Stimularea acestor receptori întârzie evacuarea gastrică şi diminuează glicemia postprandială. Centrul saţietăţii este stimulat periferic prin întârzierea evacuării gastrice, cu efect asupra distensiei gastrice, şi central.
Fiziopatologia DZ2
Defectele majore implicate în dezvoltarea diabetului zaharat tip 2 (DZ2) sunt insulinorezistenţa şi disfuncţia celulelor B. Balanţa între producţia de insulină şi glucagon este esenţială în menţinerea normo-glicemiei. La pacienţii cu DZ2 apare insulinorezistenţa hepatică, cu creşterea producţiei de insulină la nivel hepatic, în ciuda nivelelor crescute ale acesteia, precum şi reducerea capacităţii insulinei de a stimula captarea glucozei la nivel tisular.
Insulinorezistenţa survine rapid în timpul evoluţiei DZ2. Iniţial, celulele B pancreatice pot normaliza glucoza plasmatică prin hiperinsulinemie compensatorie. În timpul evoluţiei, numărul celulelor B pancreatice scade, totodată apărând şi disfuncţionalităţi ale acestora cu imposibilitatea menţinerii normoglicemiei. O serie de studii au demonstrat scăderea efectului de incretină la aceşti pacienţi. Majoritatea pacienţilor cu DZ2 sunt supraponderali, terapiile actuale neavând niciun efect benefic asupra obezităţii. Sulfonilureea induce creşterea ponderală în timp ce biguanidele nu au efect benefic asupra obezităţii.
Noi opţiuni terapeutice
Administrarea GIP pare a fi ineficientă în tratamentul DZ2, posibil datorită rezistenţei celulelor B la aceasta. Terapia incretinică se bazează pe creşterea efectului biologic al receptorului GLP-1. Două strategii au fost abordate pentru a exploata acţiunea antidiabetică a GLP-1 şi a depăşi problema inactivării rapide a acestuia. Prima
constă în utilizarea agoniştilor de GLP-1 ce nu pot fi degradaţi de DPP-4, un reprezentant al acesteia fiind exenatida. A doua se referă la utilizarea inhibitorilor enzimei DPP-4, cu reprezentanţii vidagliptin şi sitagliptin.
• Inhibitorii DPP-4. O serie de inhibitori ai DPP-4 au fost dezvoltaţi la ora actuală. Forma de administrare a acestora este enterală, efectele adverse gastrointestinale fiind minime. Rolul acestora constă în inhibarea degradării GLP-1 endogene, atât timp cât secreţia de GLP-1 este normală. Datorită faptului că DPP-4 metabolizează o serie de peptide precum peptidul YY, neuropeptida Y, GH-RH şi polipeptidele intestinale vasoactive, inhibitorii DPP-4 pot afecta alte sisteme de reglare.
• Agoniştii GLP-1. Administrarea agenţilor GLP-1 mimetici este eficientă şi indicată în special la pacienţii cu secreţie defectuoasă a GLP-1. Agoniştii GLP-1 sunt rezistenţi la acţiunea DPP-4 şi se administrează pe cale parenterală intermitent.
Concluzii
Terapia cu incretine reprezintă o nouă şi modernă opţiune menită să depăşească barierele impuse de tratamentele actuale, deşi studii aprofundate sunt necesare pentru a stabili beneficiile şi riscurile noii metode terapeutice.
Studiul integral poate fi citit în Revista Craiova Medicală.
| « inapoi [adauga articol] | Articol vizualizat de 1817 cititori |
|
|
PUBLICITATE |
